El Reto de los Medicamentos Biologicos

Los productos biológicos están definidos por la OMS como medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre, u otros tejidos.  Desde el punto de vista bioquímico son principalmente polipéptidos, proteínas o glucoproteínas, cuyos métodos de fabricación pueden incluir uno o más de los siguientes elementos:

  • Crecimiento de cepas de microorganismos en diferentes tipos de sustratos
  • Empleo de células eucariotas, extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos humanos, animales y vegetales
  • Productos obtenidos por ADN recombinante óhibridomas y la propagación de microorganismos en embriones o animales, entre otros.

Ejemplo de este tipo de medicamentos son, entre otros:las vacunas recombinantes contra la Hepatitis B, la vacuna contra Salmonella typhi (Ty21a), hormonas (Insulina, hormona de crecimiento Somatropina), Factores de crecimiento (Filgastrim, sargamostrim, Pegfilgastrim), Interleukinas (IL-2, IL-11), anticuerpos monoclonales, (Transtuzumab, Palivizumab, Rituximab, Cetuximab, Basiliximab).

Estructura del Pegfilgastrim

Fig 1 Estructura del Pegfilgastrim (C845H1343N223O243S9 )
Fuente Drug Bank

Estructura del Pegfilgastrim

Fig 2 Estructura del Rifuximab (C6416H9874N1688O1987S44 )
Fuente:  Drug Bank

La evaluación de la calidad, seguridad y eficacia de los productos biológicos ha evolucionado de la mano con la ciencia y la tecnología y representa un desafío que requiere del conocimiento de diversas metodologías y de un grupo multidisciplinario.Como país y organizaciones debemos asumir el reto que esto representa.

La siguiente es una revisión de los requisitos generales necesarios para evaluar la calidad, seguridad y eficacia de  productos biológicos, teniendo en cuenta que debido a la complejidad de los productos en mención se debe estudiar cada molécula de manera individual.   Los anteriores parámetros pueden ser demostrados a los entes regulatorios para la aprobación y comercialización de un producto, mediante tres rutas:

  1. Proceso completo (Expediente completo): Se deben presentar tanto la caracterización total del producto y su proceso de producción, como las pruebas clínicas y no clínicas (in vivo y/o in vitro) completas.
  2. Ejercicio de comparabilidad (ruta de comparabilidad): Se debe presentar toda la caracterización del producto y su proceso de producción y los resultados de comparación entre el medicamento a registrar y el medicamento biológico de referencia.
  3. Para que un producto sea considerado biocomparable,se debe demostrar que su calidad, seguridad y eficacia no presentan diferencias significativas respecto al producto biotecnológico de referencia basado en estudios de caracterización, estudios de calidad, estudios pre-clínicos y clínicos comparativos.

  4. Ruta abreviada: Se debe presentar la información global que sustente la calidad, seguridad y eficacia del producto, bajo la premisa que el medicamento objeto de registro está lo suficientemente caracterizado y su perfil de seguridad y eficacia definido y ampliamente documentado.

Los siguientes requisitos aplican o no dependiendo de las rutas mencionadas anteriormente.

Evaluación de la Calidad

  • Caracterización de las propiedades fisicoquímicas:

Determinación de la estructura primaria (secuencia de aminoácidos),secundaria (tipo de plegamiento hélices alfa, hojas beta), terciaria (distribución tridimensional fundamental en la actividad biológica), cuaternaria (asociación de subunidades) y peso molecular, por medio del uso de técnicas como RMN y espectrometría de masas.

La caracterización incluye las propiedades físico químicas como son el peso molecular,  la secuencia de aminoácidos, composición de aminoácidos,  aminoácidos terminales, mapa peptídico, estructura de carbohidratos, patrón de isoformas y patrón electrostático.

Estructura insulina

Fig 3 Estructura Cuaternaria Insulina (C6416H9874N1688O1987S44 )
Fuente:  Tomado de Wikipedia

  • Determinación de la actividad biológica:

Evaluación de la capacidad específica del producto para lograr el efecto terapéutico definido, se debe evaluar la potencia del producto en términos de unidades de actividad (Dosis/mg). La determinación de la actividad biológica  constituye un requisito para la caracterización y control de los lotes producidos. Cuando un producto tenga múltiples actividades biológicas se deben realizar pruebas que evalúen las diferentes actividades del producto. Los métodos analíticos para la determinación de la actividad biológica corresponden a una combinación de bioensayos in vivo e in vitro y métodos instrumentales cromatograficas acoplados a detección por espectrometría de masas. 

  • Determinación de la capacidad inmunogénica:

La inmunogenicidad es el proceso en el cual el cuerpo humano genera respuesta a la introducción del agente terapéutico. La respuesta inmunitaria del producto está influenciada por muchos factores asociados al principio activo (secuencia de aminoácidos, grado de glicosilación), sus impurezas, productos de degradación, proceso de fabricación, tipo de excipientes, dosificación, vía de administración y factores asociados al paciente o la enfermedad. Se deben establecer estrategias para determinar los anticuerpos y su caracterización, lo cual incluye la evaluación de la especificidad, afinidad, cinética de unión  y funcionalidad. La evaluación de la inmunogenicidad se evalúa mediante técnicas de inmunosorción enzimática (ELISA), radioinmunoanálisis (RIA),  biosensores, fluorometría en tiempo retardado (TRF), métodos in vivo en modelos animales.

  • Control de impurezas:

Se debe evaluar y controlarlas impurezas asociadas al proceso de producción y al producto, determinando su impacto sobre la seguridad y eficacia del producto, incluyendo la evaluación de inmunogenicidad de las mismas.

  • Estabilidad: 

Se debe garantizar la integridad del producto y que las condiciones de almacenamiento no alteren sus propiedades, evaluar los perfiles de degradación bajo condiciones aceleradas y considerar los potenciales productos de degradación y su impacto sobre la seguridad y eficacia del producto.

  • Evaluación de Seguridad y Eficacia

    Se debe demostrarla seguridad y eficacia del producto mediante evaluaciones no clínicas y clínicas.

  • Evaluación no clínica:

    Incluye estudios  farmacodinámicos, farmacocinéticas y toxicológicos.  Los estudios no clínicos pueden ser in vitro (proliferación celular, citotoxicidad) y estudios in vivo sobre especies apropiadas.

  • Estudios clínicos:

    Los estudios clínicos comprenden el perfil farmacocinético en humanos (una sola dosis) y estudios farmacodinámicos.

CONCLUSION

Los medicamentos biológicos son  moléculas complejas que requieren un sin número de ensayos para demostrar su calidad, estabilidad y eficacia, desde el punto de vista analítico son un desafío donde  se requiere la combinación de muchas metodologías y un equipo multidisciplinario.Nuestro país y nuestras organizaciones deben prepararse para enfrentar el reto, Colombia ya emitió un decreto  1782 de 2014 para el registro de este tipo de productos, el paso siguiente es demostrar que el país cuenta con la infraestructura suficiente para el control rutinario de este tipo de productos teniendo en cuenta que la proyección a 2020 es que el 50% de los medicamentos comercializados en el mundo serán de origen biológico  y que muchos de los comercializados en la actualidad cumplieron o están próximos a cumplir la vigencia de sus patentes generando un espacio para la comercialización de los biosimilares.

Referencias:

Avanti C, Innovate strategies for stabilization of therapeutic peptides in aqueous solution. 2012

Kendric, Rationale design of stable protein formulation theory and practice.New York 2002.

OPS  Documento técnico No 7, Recomendaciones para la evaluación de productos biosimilares (PBS) 2011

http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf

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